Avertissement aux lecteurs : ce document est issu de prise de notes lors de la conférence du Professeur LONGERI qui parlait en italien. Il ne prétend pas être exhaustif ou parfaitement transcrit. Merci de votre compréhension et de ne pas le diffuser sans signifier cette limite.
© Patricia Jean-Jean et Valérie Fabing pour l'ISAL CLUB
Prédisposition de l’Abyssin à l’Amyloïdose Rénale
Pr Maria LONGERI – Université de Milan – 6 Avril 2018 à Milan
Pr Maria LONGERI :
« Nous sommes fiers de ce que nous avons fait, même si ce n’est que le début !
Mme Maria Grazia BREGANI, éleveuse a rapidement compris le problème et s’est investie à fond sur ce sujet. Nous lui somme redevable pour tout ce que nous avons construit. C’est bien sûr un travail d’équipe, personne ne peut faire cela tout seul !"
Mme Francesca GENOVA a été la première à travailler sur le sujet et a débuté le projet. Cette recherche est issue d’une collaboration organisée par ces personnes et les équipes des Pr Maria LONGERI (Université de Milan, Italie) et le Pr Leslie LYONS (Université du Missouri, Etats- Unis), les laboratoires (Antagène...), des sponsors, un consortium et bien sûr les éleveurs qui se sont impliqués.
L’objectif principal de cette étude était avant tout de trouver les marqueurs génétiques de l’amyloïdose qui permettent un diagnostic le plus précoce possible.
Historique sur l’Amyloïdose
En 1854, le Dr Rudolf Virchow utilisa le premier le terme d’« amyloïde » en médecine humaine. Il parle de dépôts dans les tissus similaire à l’aspect de la cire. Il s’agit d’une accumulation de protéines pathologiques dans différents organes et tissus. Ces protéines complexes sont organisées comme des feuilles de papier et insolubles.
Il existe différents types et formes mais il y a une seule couleur tout à fait particulière et elles sont insolubles. Les dépôts gonflent et les organes deviennent plus compacts. Les protéines normales en concentration normale sont dégradées, avec l’amyloïdose cette dégradation ne fonctionne pas ; en effet les « feuilles de papier » s’épaississent de l’intérieur et forment des cellules résistantes à la dégradation à l’extérieur.
Diagnostic
Le diagnostic se fait par biopsie et analyse histologique avec coloration au rouge Congo et observation sous lumière polarisée où les dépôts apparaissent en vert pomme. La structure beta des feuillets est responsable de la bi-réfringence et de la couleur particulière. Les principaux problèmes liés à cette maladie sont :
-
- Pas de diagnostic in-vivo
-
- Pas de prophylaxie
-
- Pas de traitement
Une vieille question ?
L’amyloïdose est-elle un phénomène PRIMAIRE (héréditaire) ou un phénomène SECONDAIRE (acquis) après une inflammation chronique par exemple ?
Chez l’animal domestique, le type le plus fréquent d’amyloïde observé est SOUVENT CELUI SANS PATHOLOGIE CHRONIQUE.
Chez les félins, sont touchés les Abyssins et les Siamois (CAUSE PRIMAIRE), les Guépards, les Chats à pieds noirs. On a enregistré deux épidémies d’amyloïdose chez les Abyssins de fin des années 80 à fin des années 90.
Processus de recherche au fil des années :
1982- Hypothèse : Autosomal Récessif = PROBABLE
1985 - Chez l’Abyssin : l’amyloïdose est familiale et systématiquement rénale - Séquençage de la protéine SAA.
1989 - Chez l’Abyssin et le Domestic Shorthair : les protéines SAA peuvent avoir des formes différentes.
1997 - Chez le Siamois : la protéine SAA a une forme différente de celle de l’Abyssin.
1999 Chez l'Abyssin/ le Siamois et le Domestic shorthair: Échec à trouver la maladie SAA associée.
2004 ABY/SIA/DSH : Premier séquençage ADN d’un Abyssin - Suggestion d’une probabilité de différents gènes et d’autres facteurs responsables.
2009- 2012 : Une étude italienne de 5 ans sur 20 chats de la même famille morts d’Amyloidose rénale(étude des flux urinaire et sanguin) ne montre rien de significatif.
2012 : Même étude sur un plus grand nombre de sujets : 90 prélèvements (34 Abyssins : 3 malades – 31 sains, 6 Siamois, 15 autres races et 8 tigres) : avec
séquençage et essai de corrélation entre le niveau de protéine SAA et le niveau de santé de l’animal.
Depuis 2013 : Décision de coopérer avec le Pr Leslie LYONS car pas d’observation épidémiologique.
Acquisition/définition des paramètres d’examen biologique sur des tissus isolés ou des cadavres ;
Existe-t-il des formes chroniques ? Définition des chats « en bonne santé » ? :
Impossible de faire des nécropsies, on définit de considérer comme indemne (contrôle), un individu vivant à un âge supérieur à 8 ans sans affection. Le tout accompagné du pedigree, du dossier clinique et histologique.
La forme est complexe et la variabilité augmente.
A) Identification du génome (ou des protéines de l’ADN) qui pourraient héberger des gènes qui seraient en cause.
B) Séquençage (99) des abyssins et siamois pour identifier les variations qui sont actives même en petit nombre.
C) Génotypage de la totalité de la population versus les chats « contrôles » de toutes les races.
2- PROFILS DE RISQUE :
Séquençage de la totalité du génome des abyssins (environ 100 chats) par DNA SNP Chips Array (type de micro réseau d'ADN qui est utilisé pour détecter les polymorphismes au sein d'une population), identification des gènes variants en comparant au génome des chats contrôles pour déterminer un profil de risque pour chez l’Abyssin.
Par la méthode SNP (Single-Nucleotide Polymorphism) on a identifié 340 000 SNP par chat et six d’entre eux sont très fortement liés à la maladie. Le séquençage a montré que les protéines les plus faibles dans les régions codantes sont les suivantes : 9, 21, 22, 26, 32 et 45.
ANNOTATIONS des 6 variants statistiquement associés à la maladie :
SNP
9 - GPRCGA : Marqueur
21 - AEN : Lien avec l’Amyloïdose
22 - EFCAB6 : Voies de la maladie d’Alzheimer
26 - STAC3: Formation de fibres amyloïdes animales
32 - TIAM1 : Facteur d’échange du nucléotide Guanine qui active la transcription de la protéine précurseur Amyloïde APP
45 - NCOR1 : Récepteur acide rétinoïque associé co- repressor 1
Tous ces gènes modifiés participent au processus de la maladie.
Conclusion
L’estimation du risque de la maladie est obtenue par analyse de régression logistique multi variante (SAS) qui détermine un profil génétique de risque chez l’animal.
SCORES DE RISQUES ET PROBABILITES
| SCORE | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| % de risque | 0,5 % | 1-3% | 3-15% | 7-37% | 19-81% | 54-91% | 89% | 91-98% | 97% |
Profil de risque :
Ne pas oublier que l’échantillonnage de l’étude était limité, le score varie de 0 à 8.
De 0 à 1, le risque est quasi nul à très faible.
De 3 à 4, le risque varie énormément, il faut aussi se rappeler qu’il y a les facteurs environnementaux à prendre en compte !
De 5 à 8, on entre dans le cœur du problème.
Si la maladie est d’origine monogénique, on pourrait écarter les animaux porteurs de ce gène du cycle de reproduction rapidement avec des mariages judicieux.
Si la maladie est polygénique, il faut absolument prendre en compte l’importance de l’effet de chaque gène dans la maladie et l’impact sur la population.
En théorie, le seuil de risque augmente quand la consanguinité et le pourcentage de gènes partagés augmentent.
Cette étude confirme plusieurs points :
- L’Amyloïdose rénale n’a pas d’hérédité monogénique, mais il s’agit d’une transmission polygénique et probablement multifactorielle.
- Il y a différents gènes et à ce jour six gènes mutés
sont identifiés comme étant responsables de la maladie.
- Possibilité de catégoriser les Abyssins en classes de probabilité de risque à développer la maladie.
- Les gènes en cause dans l’Amyloïdose rénale chez l’Abyssin sont assez similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer.
Important
Toujours garder en tête de conserver un maximum de diversité génétique !
A ce jour, l’article scientifique de cette étude a été soumis pour publication à une revue scientifique et est en cours de relecture par le comité scientifique.
L’intention des laboratoires est bien de développer un test de dépistage mais aucune date de mise à disposition n’est avancée pour l’instant.